Yaşlanma, strese uyum cevabında azalmaya yol açan ve yaşla ilişkili hastalıkların riskinin arttığı, fonksiyonlarda ilerleyici ve yaygın bir bozukluk olarak tanımlanabilir. Yaşlanan bireyin dışarıdan gelen uyarılara karşı organ ve sistemlerin dengesini koruması giderek zorlaşır. Yaşam boyunca pek çok süreç değişik düzeyde fizyolojik ve patolojik hasara yol açarak yaşlanmaya katkıda bulunur. Yaşlanma ile ilgili 1990 yılında yapılmış bir derlemede 300’den fazla teorinin bulunduğu belirtilmiştir. Bu konudaki bilgi birikimi her geçen gün artmaktadır. Hemen her yaşlanma modeli, yaşlanma ile ilgili tek bir mekanizmaya odaklansa da, yaşlanma oldukça karmaşık bir olay olduğundan tek bir mekanizma ile açıklanması mümkün gözükmemektedir. Burada çağımızda da artık birçok kronik hastalığın patogenezinde yer alan oksidatif stres ve yaşlılık ilişkisine bakacağız.
Oksidatif Stres (Serbest Radikal Teorileri):
Günümüzde en çok rağbet gören yaşlanma teorilerinden biridir. Oksidan maddeler olan reaktif oksijen ürünleri (ROÜ) ve reaktif nitrojen ürünleri (RNÜ), birincil olarak mitokondrilerde üretilirler. Bu oksidan maddeler hücrelerde oksidatif hasara neden olur. Oksidan maddeler, hem yaşlılıkla ilişkili dejeneratif hastalıkların (Alzheimer hastalığı ve ateroskleroz gibi) patogenezinde, hem de doku atrofisi gibi yaşlılık sürecinin sonucu olan durumlarda önemli rol oynarlar. Bununla birlikte ROÜ ve RNÜ, büyüme, apoptoz ve nörotransmisyonda görevli sinyal molekülleri olarak da fizyolojik görevler üstlenmektedirler.
Yaşlanma ile birlikte oksidan maddelerin miktarı artar ve oluşturacakları hasarı engellemeye çalışan antioksidan sistemler yetersiz kalır. Yaşlılıktaki temel sorunun, hem faydalı hem de zararlı etkileri olan oksidan madde regülasyonunun yaşlanma ile birlikte bozulması olduğu düşünülmektedir. Sonuçta oksidatif değişiklikler daha çok yenilenme kabiliyeti olmayan nöronlar ve kardiyak miyositlerde görülmektedir. Bunun nedeni bu hücrelerin oksidan hasarı hücre bölünmesi yoluyla azaltamamaları olabilir.
Oksidan maddelerin iki ana kaynağı vardır:
-Birincil kaynak olan mitokondrilerde elektron transport zincirinde ROÜ; nitrik oksit sentetaz reaksiyonu ile de RNÜ üretilir.
-Yaşlanma ile birlikte mitokondriyal makromoleküllerde oluşan oksidatif hasar nedeniyle disfonksiyonel mitokondriler birikir.
Mitokondri dışı oksidan madde kaynakları arasında fenton reaksiyonu, mikrozomal sitokrom p450 enzimleri, fagositoz yapan hücrelerin respiratuar saldırısı ve peroksizomal β-oksidasyon sayılabilir.
Bu yollarla üretilen oksidan maddelerin yaşlılıkla ilgili bazı hastalık ve durumlarda özgül rolleri olabilir. Örneğin, ilaç metabolizmasında görevli olan sitokrom p450 enzimleri yaşlanma ile birlikte azalır. Bu da ilaç reaksiyonları ve toksisitelerinin yaşlılıkta daha sık görülmesinden sorumlu olabilir.
Yaşlanma ile ilişkili oksidatif streste en kritik hedeflerden biri de DNA’dır. Bir taraftan DNA bazları ROÜ tarafından modifiye edilirken, diğer taraftan DNA tamir enzimleri bu lezyonları tamir etmeye çalışırlar. Ancak tamir edilemeyen lezyonlar yaşla birlikte birikirler. Yaşlanma ile birlikte mitokondriyal DNA’da (mtDNA) görülen oksidasyon, nükleer DNA’dakine göre çok daha ön plandadır. Bunun ana nedenleri mtDNA’nın nükleer DNA gibi histonlar tarafından korunmaması ve oksidan maddelerin temel üretim yerinin mitokondri olmasıdır. Bu mtDNA’da mutasyonların daha sık oluşmasına yol açar. mtDNA respiratuar zincirin proteinlerini kodladığından, mtDNA mutasyonu sonucunda elektron transferinde azalma olduğunda ROÜ üretimi artar ve böylece kısır bir döngü oluşur. Memelilerde mitokondriyal peroksit üretimi ile yaşam süresi arasında ters orantı olduğu tespit edilmiştir. Yaşlı farelerin fibroblastlarından mitokondri izole edilerek genç farelerin hücrelerine enjekte edildiğinde hızlı bir yaşlılık sürecinin ortaya çıktığı gözlemlenmiştir.
Mitokondrilerin oksidan madde üretimlerinin ölçülmesi teknik olarak oldukça zordur. Günümüzde bunun yerine oksidatif stresin biyolojik belirteçlerinin kullanılması tercih edilmektedir. Örneğin, yaşlılıkla ilişkili bazı hastalıkların patogenezinde önemli olan lipid peroksidasyonu, ekspire edilen havadaki etan ve pentan gibi biyolojik belirteçlerle tayin edilebilir. Ayrıca mitokondriyal gen ürünlerinden biri olan 16S rRNA oksidatif strese karşı çok hassastır. Yaşlanma ile birlikte 16S rRNA ekspresyonu yaşam süresi ile doğru orantılı olarak azalır. Bu nedenle, 16S rRNA da hücresel yaşlanmanın biyolojik belirteçlerinden biri olarak kullanılabilir.